NAD+生成的物质能治疗与衰老有关的疾病吗?

  近年来,NAD+的生成和代谢已成为长寿和抗衰老领域的一个热门话题。NAD+是人体最主要的辅酶,其含量随年龄的添加而逐渐降低,帮助NAD+生成的物质能延缓与衰老有关的功能衰退,治疗与衰老有关的疾病。

NAD+生成的物质能治疗与衰老有关的疾病吗?插图NMN

  近年来,科学家们发现了许多重要的中间产物,如烟酰胺原液单核苷酸(NMN)和烟酰胺核糖核苷(NR)。今年6月,美国华盛顿大学的今井教授和他的团队又加入了一支“抗衰老”的队伍。结果显示,在NAD+生成中添加一类关键性酶eNAMPT的循环系统水准,能改进小白鼠的身体状况,减缓衰老。6月十三日,Cellmetabolism网站lism网站上发布:

  ENAMPT主题风格为胞外烟酰胺原液磷酸钙核糖转移酶。哺乳类动物身体内,烟酰胺原液磷酸钙核糖转移酶(NAMPT)是NAD+的主要生成方式其一,可以将烟酰胺原液和5’-磷酸钙核糖核苷酸焦磷酸(PRPP)转换为NMN。NAMPT有俩种形式:细胞外(ENAMPT)和细胞内-AMPT(INAMPT),其中iNAMPT对NAD+生物生成的促进作用得到了充分证实。

  回溯至2015年,今井教授及其研究小组[4]对NAD+进行了研究,他们指出:像NAD+一样,随着年龄的增长,eNAMPT的循环系统水准在老鼠和人类中明显下降。

  然后,研究者们考虑这种下降是否对机体的老化有影响。研究者用具有特定脂肪组织的Nampt敲除(ANKO)大鼠进行试验,发现Nampt水准低于正常小白鼠。结果显示,ANKO小白鼠NAD+不只是在脂肪组织中出现低水平的NAD+,在其他远端的下丘脑也有显著减少。

  对脂肪组织特异性Nampt敲击(ANKI)老鼠进行的实验表明,它们的eNAMPT水准高于正常小白鼠。实验结果显示,脂肪组织分泌的eNAMPT可调节NAD+生成及小白鼠下丘脑的相关功能。NAD+水准在下丘脑、海马体、胰腺、视网膜等多个组织循环系统中呈年龄依赖性降低,而eNAMPT过度表达则缓解。

  随后进行的一系列试验显示:ANKI老年老鼠的运动.睡眠质量.受葡萄糖刺激的胰岛素分泌、视网膜光感受器及认知功能显著提高。研究者对此做出了解释:

  NAD+和SIRT1信号转导作用于下丘脑的衰老和寿命;NAMPT在兴奋神经元中发挥重要作用,特别是CA1区神经元;NAMPT和SIRT1调节胰岛素分泌,NAMPT和线粒体SIRT3。SIRT5调节视杆细胞和视锥感应器神经元。并且这类组织最易受到NAD+衰退的影响。

  此外,eNAMPT的抗衰老作用还能延长小白鼠的寿命。有趣的是,ANKI母鼠平均寿命显著延长(13.4%),但平均寿命和死亡率没有明显改变;但是,这种延长生存期的作用存在性别差异,可能是因为雌性老鼠对eNAMPT和NAD+的变化敏感。

  对于老龄ANKI老鼠,研究者并未发现eNAMPT有任何严重的副作用,比如炎症和癌症风险,而eNAMPT是一类促进炎性细胞因子发挥作用的观点。

  因为脂肪组织是循环系统eNAMPT的主要来源,研究者们推测NAD+的高水平很有可能会添加循环系统eNAMPT的水准,进而延长寿命。据2011年Liao等人所做的研究表明,节食对长寿的影响与脂肪减量成反比,而且那些减脂最少的菌株更有可能延长寿命。这些结果提示,某些脂肪相关因素对延长寿命有必要进行节食。

  尽管之前的实验已经发现eNAMPT和下丘脑之间有一些联系,但是并没有解释eNAMPT到底如何调节下丘脑NAD+的水准。

  在这个试验中,研究人员发现了一类全新的eNAMPT递送机制,它是由细胞外囊泡(EV)调控。研究人员从小白鼠血浆和37-80份男性血浆中提取出细胞外囊(EV),确定EV是否含有ENAMPT。

  研究表明,eNAMPT在小白鼠和人体内均可经全身血液循环进入胞外囊泡(EV),内在化入原代下丘脑神经元,促进NAD+生物生成。结果显示,血浆eNAMPT水准的变化与EV所含eNAMPT的特异性变化密切相关。EV含eNAMPT,可内化入细胞,并能促进NAD+生物生成。

  研究者最终测试了含有eNAMPT的EV,从年幼老鼠血浆中提取,是否可以延长年老老鼠的寿命。研究人员每个星期将从4-12个月大的老鼠身上注射精制的EV,注入26个月大的雌性老鼠,直到年长的老鼠死亡,并计算出结果:

  注射EV后,eNAMPT注射EV的大鼠平均寿命延长10.2%,延长寿命15.8%,而注射EV的大鼠看上去更健康,生理功能也更强。