NAD+前体物质NMN:是逆转生物时代的科学吗?NMN是什么

最近出现了一些干预措施来扭转而不是仅仅减缓衰老。

NAD+前体物质NMN:是逆转生物时代的科学吗?NMN是什么插图NMN
NMN可以逆转生物时代吗?

  这些天有很多关于停止或减缓衰老的讨论。但是,年轻化——衰老的逆转呢?我们真的可以让时光倒流,在生物学上变得更年轻吗?

  抗衰老与NMN

  首先要做的事情是:什么是NMN,它与抗衰老有什么关系?

  NMN长寿干预措施(例如减缓或预防衰老的措施)之间的界限是模糊的,并且这些策略经常可以互换使用。抗衰老表明衰老生物标志物状态的维持或保存。这通常通过衰老的生物标志物来衡量,例如基于 DNA 修饰模式的时钟或端粒长度——染色体的保护性 DNA 帽。

  健康更进了一步,需要对生物年龄进行强有力的、长期的和系统性的降低。现有和潜在的复兴干预的一个更重要的共同特征是再生能力的异常增强。

  衰老的逆转本质上是多维的:它可能包括在分子水平上减少损伤,在细胞水平上更新细胞功能,以及在有机体水平上有意义的生理改善。一些年龄逆转疗法也可能导致寿命延长。沿着这些思路,生物组织某一层次的影响通常伴随着其他层次的相关影响。

  促健康策略

  促健康策略与现有的长寿干预措施有很多共同之处。尽管大多数长寿干预措施不能像回春疗法那样系统性地逆转生物学年龄,但它们会减弱某些与年龄相关的特征,具有重要的影响,例如减少衰老细胞的存在和增加干细胞池的大小和功能。

  一些年轻化策略已被证明可以逆转表观遗传年龄,增加干细胞功能,逆转与年龄相关的视力丧失,并延长小鼠模型的寿命。干预措施通常会影响多个层面的年龄相关特征,并且在一个层面上对年龄相关损伤的稳健测量(生物标志物)可用于识别推定的年轻化干预措施。

  恢复活力的策略有很多种,从相对无害的运动和服用补充剂到更“大胆”的基因治疗和器官移植。

  促进年轻化的系统性操作。运动、热量限制和通过异慢性共生或年轻血浆给药改变血液成分等外在系统性操作可以部分抵消许多器官(如大脑)的衰老。

  运动和其他生理方案

  体育锻炼增加了对大多数组织的血液输送,并导致全身环境的变化。有趣的是,许多研究已经记录了运动对动物模型中外周组织和中枢神经系统 (CNS) 的功能和再生能力的恢复作用。在中枢神经系统之外,运动可以促进衰老的全身环境中的造血(血细胞再生),增加衰老骨骼肌干细胞的增殖能力。有研究表明,运动可以增强端粒酶活性,从而保护甚至延长端粒长度。

  对于不能运动的人来说,还有其他可以影响全身年轻化的活动。例如,另一项研究表明,高压氧疗法——在升高的环境压力下暴露于 100% 氧气以优化身体组织氧吸收——在不同的免疫细胞类型中将端粒延长20-38%,并将衰老细胞群减少 11-37%,具体取决于关于细胞类型。

  热量限制

  另一种可以抵消年龄引起的对组织再生的影响的系统性操作是热量限制,即减少 20-40% 的热量摄入而不会出现营养不良。热量限制已被证明可以使衰老生物体的组织再生恢复活力,类似于运动的效果。许多研究表明热量限制对造血干细胞功能衰退的恢复作用。在骨骼肌和肠干细胞中也观察到再生的恢复。在中枢神经系统——大脑和脊髓中也发现了短期和长期热量限制对再生恢复的影响。

  NAD+前体 稳态

  在特定环境中通过 NAD+ 前体补充也可以逆转衰老的特征,例如改善端粒长度。例如,增加 NAD+ 水平已被证明不仅可以保护而且可以改善端粒长度。一项针对小鼠的研究表明,NAD+ 前体烟酰胺单核苷酸 (NMN) 治疗改善了小鼠端粒的长度。

  抗衰老产品

  越来越多的证据表明衰老细胞在衰老中的有害作用。衰老的一些特征(线粒体功能障碍、营养感知失调、蛋白质稳态丧失、表观遗传改变、端粒磨损和基因组不稳定)会诱导正常细胞衰老,进而通过衰老诱导附近正常细胞的旁分泌衰老——相关分泌表型(SASP)。通过 SASP 促进衰老以及免疫系统活性下降,会聚以诱导衰老细胞的有机体积累。推荐使用NMN产品

  在老年人中,衰老细胞的慢性积累会导致组织功能障碍并增加与年龄相关的疾病发展的风险。衰老细胞的清除改善了动物模型中与年龄相关的病理,从而带来了有希望的新临床试验。在药理学上可以利用衰老细胞的不同机制来开发新的治疗靶点。用不同的衰老治疗方法消除衰老细胞可以改善老年人的健康寿命。

  衰老为中心的衰老观点。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态,与大分子改变和促炎细胞因子和分子的分泌有关。衰老细胞是与年龄相关的再生潜能丧失的潜在贡献者,并被认为是衰老过程的中心调节机制。利用衰老细胞驱动衰老和疾病的机制可以作为治疗靶点。

  端粒延伸

  衰老与端粒缩短有关。发生这种情况的部分原因是一种称为端粒酶逆转录酶 (TERT) 的酶活性不足,该酶维持端粒长度。缺乏 TERT 的动物端粒较短,寿命较短,并且患心脏病等与年龄有关的疾病的风险增加。最近对动物模型的研究表明,TERT 在延长健康寿命和逆转衰老过程方面的治疗效果。

  端粒可以通过各种遗传、药理学和生理学手段进行扩展,通常是通过激活 TERT。例如,一项筛选确定了激活 TERT 和延长端粒的小分子。

  延长端粒的另一个主要途径是通过使用 TERT 进行基因治疗,无论是注射还是鼻内给药。例如,一项使用安全有效的病毒 TERT 基因治疗策略的研究将2 岁小鼠的心脏、肝脏、肾脏、大脑、肺和肌肉的端粒长度增加了 6 倍,是相同对照小鼠的 6 倍。年龄。值得注意的是,接受 TERT 基因治疗的小鼠表现出更健康的衰老和延长寿命。

  使用端粒酶基因疗法使小鼠恢复活力。使用腺相关病毒 (rAAV) 递送端粒酶 (TERT) 可抑制与衰老相关的端粒侵蚀,并在各种小鼠组织中延长短端粒。因此,动物表现出恢复活力,改善健康状况并延长寿命。

  细胞重编程

  在显微镜下,异种慢性移植最极端的例子是体细胞核移植,它已成为现代克隆方法的基础(Gurdon 等,1958)。通过将成体细胞核转移到去核卵母细胞,可以产生一个新个体。这项技术囊括了将体细胞的生物学年龄逆转为新胚胎的生物学年龄的全部潜力。有趣的是,这意味着转移核中的甲基化模式可能会被卵母细胞中的细胞溶质成分重置,这表明了另一种潜在的再生机制。

  为了在不引入复杂的显微程序的情况下重现这种效应,科学家们发现了四种关键的“重编程因子”(山中因子),当它们在体细胞中表达时,可以有效地将发育状态逆转为早期胚胎的发育状态,从而产生诱导多能干细胞(iPSC)。有趣的是,当表观遗传时钟应用于 iPSC 样本时,预测的表观遗传年龄较低,大约为零。与用作完全重编程 iPSC 来源的真皮成纤维细胞相比,几乎所有时钟都显示出显着的表观遗传年龄降低。

  在小鼠中观察到类似的特征。在小鼠的情况下,时钟报告了相同 iPSC 的一系列表观遗传年龄。总而言之,大多数人类和小鼠的时钟在确定由于重编程而发生的年龄逆转方面达成了共识,尽管在不同模型中对这些细胞的年龄进行一致预测仍然是一个挑战。

  编程方法实现复兴。细胞培养(体外)和动物(体内)重编程方法的示意图。在体外对细胞进行完全重编程可以将生物学年龄逆转为胚胎的年龄,但这种方法在体内可能会导致肿瘤。部分重编程可以逆转细胞的生物学年龄,而不会改变细胞特性,而体内方法可能有望实现再生。

  异时移植

  自 1960 年代以来,或许甚至更早,研究人员一直在将同一年龄动物的组织和器官移植到不同年龄的动物身上。这些“异时”年龄嵌合体显示出恢复活力的特性。

  在仍有待彻底表征的潜在复兴疗法中,连接年轻和年老有机体之间的循环系统 – 异慢性联体共生 – 是最值得注意的之一。这种外科手术已经在啮齿动物身上进行了多年,结果表明,通过将老老鼠的循环系统与年轻老鼠的循环系统连接起来,可以延长老鼠的寿命。异时联体共生在 2005 年被重新发现为最有希望的年轻化干预措施之一。通过简单地连接年轻和老年小鼠的循环系统,老年小鼠在大脑、肌肉和肝脏中表现出年轻的特征,其特征是认知功能增加,干细胞补充池和增强的再生能力。

  再生中的损伤稀释。在异种慢性移植中,随着年龄的增长积累的损伤可能被供体组织(即年轻血液)稀释,导致 DNA 年龄降低,这是通过 DNA 甲基化 (DNAm) 读数计算得出的。大容量和单细胞时钟可用于评估由这些现象产生的生物年龄读数。

  继这项研究之后,研究人员专注于血液成分以逆转生物年龄,而其他人则研究了移植其他器官以替代衰老组织。对于骨髓移植,受者的血液表观遗传年龄通常与供者的年龄相匹配,尽管这种影响是否是全身性的尚未确定。值得注意的是,骨髓移植也显示小鼠寿命增加了 12%。

  此外,一项使用未公开血浆部分的研究表明,表观遗传年龄的强劲逆转,进一步表明异种慢性移植可能是一种潜在的年轻化干预措施。最近的研究还表明,年轻的脾细胞移植可以改善早衰动物的衰老特征。此外,胚胎脑组织移植已显示出神经元修复的潜力,据报道,卵巢移植可改善健康参数并延长寿命。

  用于小鼠年轻化的潜在异慢性移植干预。用于小鼠年轻化的潜在异种慢性移植干预示意图。

  复兴的未来

  总体而言,复兴程序为逆转人们的生物学年龄提供了有希望的前景,从而延长寿命和改善健康。然而,年轻化的许多生物学基础仍然未知,并且其中一些疗法(尤其是重新编程)产生的当前不利影响阻碍了它们的广泛实施。现有的方法,例如降低剂量和定期监测关键统计数据,可以帮助减轻这些副作用。

  然而,在未来,对当前和新兴复兴疗法的共同方面进行广泛的多模式评估对于消除这些有害后果将非常重要。随着越来越多的这些疗法基于分子和生理衰老生物标志物被创建和独立验证,评估和利用年龄逆转技术之间的潜在联系最终将是可行的。最后,我们在衰老、分子分析、高分辨率方法和生理评估方面的工作可能为在人体中安全和成功地使用全身性年轻化药物铺平道路。