研究表明:NMN可阻止小鼠血管老化

NAD+ 下降有助于驱动小鼠心血管疾病,这可以通过前体 NMN 来缓解

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 ​ 强调

  · 缺乏 CD38(一种消耗NAD+前体的酶)可缓解高血压和心血管疾病相关的血管变化。

  · NMN 补充剂或 CD38 抑制通过改善血管细胞周期停滞(衰老)来恢复心血管功能。

  CD38 是降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的主要酶——NAD+ 是 400 多种关键细胞活动的辅助因子——这一过程被证明有助于衰老。四川大学和南昌大学的研究人员在他们发表在《信号转导和靶向治疗》上的文章中表明,CD38 和相关的细胞内 NAD+ 下降对于驱动与年龄相关的心血管疾病(如动脉粥样硬化和高血压)的过程至关重要。

  在缺乏 CD38 或补充了 CD38 抑制剂或 NAD+ 前体烟酰胺单核苷酸 ( NMN ) 的小鼠中,研究人员通过限制高血压和增加血管细胞衰老来阻止心血管疾病的发展——细胞无法再复制的永久状态. 此外,研究人员观察到,CD38 缺乏或 NAD+ 补充通过抑制称为细胞外囊泡的细胞之间的信号有效载荷,从而促进相邻未受损细胞的衰老,从而显着减轻了血管细胞的衰老。

  “’NAD-boosting’疗法和CD38抑制剂的应用可能是治疗与年龄有关的疾病的新策略,”研究人员提出。

  衰老会导致心血管疾病

  心血管疾病的发病率随着年龄的增长而显着增加。衰老细胞的积累——一种永久性细胞周期停滞状态——是衰老的标志,并且已被证明与心血管疾病的病理进展有关,包括心力衰竭、动脉粥样硬化疾病和高血压。血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老有助于病理性血管重塑和高血压控制的恶化。

  NAD+下降导致血管细胞衰老

  这项研究表明,基因去除 CD38 或用抑制剂阻断 CD38 可显着减轻化学诱导的小鼠血管重塑,这是心血管疾病发展的模型。当研究人员从小鼠体内基因删除 CD38 时,这些动物在导致心血管疾病的过程中得到了改善,例如高血压(高血压)、血管壁厚度增加(表明血管更硬、功能更差)以及对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平。

  他们的结果还表明,CD38 缺乏显着减弱了化学诱导的 DNA 损伤,并减少了这些小鼠动脉中 VSMC 中衰老相关标志物的积累。

  “在目前的研究中,我们证明 CD38 不仅有助于高血压的血管重塑,而且还在 VSMC 衰老中发挥了有害的促衰老作用,进一步证实了 NAD 下降与衰老的相关性,”研究人员总结道。

  提高 NAD+ 水平可缓解高血压和血管重塑

  研究人员还检查了补充 NAD+ 是否可以挽救 VSMC 衰老。在健康条件下,与未经修饰的小鼠相比,缺乏 CD38 的小鼠的整个主动脉组织的细胞内 NAD+ 水平增加了近 50%。此外,口服 NMN (300 mg/kg) 以提高 NAD+ 水平可缓解化学性高血压。在这些高血压小鼠中,在注射NMN(ip,10 mg/kg/剂量)后,血管介质厚度、介质与腔比和胶原沉积分别减少了 26%、27% 和 30% 。

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 NMN 减轻了小鼠的高血压和血管重塑。(a) 在输注一种称为血管紧张素 II (Ang II) 的高血压诱导化学物质后,每 7 天在给予或不给予 NMN 的小鼠中检测尾动脉血压。(b) 在注入 Ang II 后 4 周,在给予或不给予 NMN 的小鼠中检测到颈动脉的收缩压和舒张压。

  在细胞培养中,研究人员将外源性 NAD+ (100 μM) 预先给药至 VSMC,并检测 Ang II 诱导的细胞衰老指标。结果表明,衰老细胞的阳性面积减少了54%。此外,当研究人员增加 CD38 的水平时,VSMC 的衰老水平显着增加。这些结果强烈支持CD38可能是抗衰老治疗的潜在药理学靶点。

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   NAD+ 补充剂可恢复血管平滑肌细胞中 Ang II 诱导的细胞衰老。在给予 Ang II 之前,将 NAD+ (100 μM) 添加到血管平滑肌细胞 (VSMC) 培养基中 4 小时。所有这些化合物在培养基中保持3天。然后用衰老标记物 (SA-β-gal) 对 VSMCs 进行染色。

  CD38 和 NAD+ 控制诱导衰老的细胞间货物容器

  研究人员证明,CD38 缺乏通过抑制细胞外囊泡的发生、分泌和内化来减少 VSMC 衰老——细胞外囊泡是由包裹细胞的相同脂肪制成的球形容器。这些结构可以在细胞和器官之间传递分子,包括在衰老过程中促进邻近细胞衰老的分子。

  在这项研究中,来自 Ang II 攻击的平滑肌细胞的小细胞外囊泡加速了邻近未受损细胞的衰老。此外,这些小的细胞外囊泡很容易被衰老细胞内化,加剧了这些细胞的衰老过程。

  “因此,这些结果促进了我们对高血压中 VSMC 衰老机制的理解,并为减少血管老化的新治疗靶点提供了见解,”作者总结道。“我们的结果提供了强有力的证据,表明 CD38 抑制或 NAD 补充剂可能作为与年龄相关疾病的潜在治疗策略。”