NAD+水平的下降与癫痫发作后的脑损伤有关

  NAD+前体NMN消耗酶是预防癫痫引起的脑损伤的新靶点

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  强调

  ·   CD38(一种 NAD+ 消耗酶)在癫痫期间脑细胞中的水平升高。

  ·   CD38 成为癫痫中一个有趣的新靶点。

  随着自发性反复发作活动——一种称为癫痫的疾病——人们可能会由于脑细胞的过度刺激而出现脑损伤。从本质上讲,你的脑细胞被炸了。我们知道一些大脑区域容易受到癫痫引起的脑损伤,这一过程称为癫痫发生,但我们仍然对受影响的脑细胞中究竟发生了什么知之甚少。

  在《大脑研究》上发表的一篇文章中,Khodaverdiana 及其同事表明,在小鼠癫痫发作和癫痫发生期间,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平急剧下降。与 NAD+ 水平的下降相对应的是,伊朗德黑兰塔比亚特莫达雷斯大学的研究小组发现,在易发生癫痫的大脑区域海马体中,一种降解 NAD+ 的酶(称为 CD38)的水平和活性有所增加。与学习和记忆有关。该研究继续表明,这些 NAD+ 和 CD38 水平的变化与钙信号失调有关,而钙信号是脑细胞兴奋性的基础,并可能解释癫痫的发生。

  总之,这些结果表明,CD38 诱导的细胞钙水平升高可能是癫痫中的一个关键损伤引起事件,并为开发一种有效的治疗策略来对抗癫痫发生提供了目标。

  NAD+ 水平因癫痫发作而改变

  NAD+缺乏是包括癫痫在内的几种神经系统疾病的重要因素。有趣的是,NAD+ 治疗可以通过减少小鼠海马中的细胞死亡来抑制癫痫发生。因此,研究 NAD+ 如何变得缺乏可能有助于开发一种有效治疗癫痫等神经系统疾病的综合方法。

  癫痫发作期间 CD38 水平升高

  Khodaverdiana 及其同事对此进行了深入研究,发现由电过度刺激引起的啮齿动物癫痫发作会导致海马细胞中 NAD+ 水平显着下降。当他们研究与 NAD+ 消耗和降解有关的蛋白质水平以找出癫痫期间 NAD+ 下降的罪魁祸首时,他们发现唯一改变的蛋白质是 CD38,这表明 CD38 在癫痫发生过程中的关键作用。

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  癫痫期间 NAD+ 和代谢 NAD+ 的酶的细胞水平。NAD+ 水平(左)随着海马神经元癫痫的进展阶段而下降(S1:第 1 阶段,S3:第 3 阶段,S5:第 5 阶段,C0:对照组)。参与 NAD+ 代谢的酶的蛋白质水平(右),包括 CD38、PARP1 和 NAMPT。只有 CD38 显示小鼠海马神经元的整个癫痫阶段的蛋白质水平显着增加。

  CD38升高可能导致脑细胞过度兴奋

  CD38 不仅是一种 NAD+ 降解酶,而且还在控制细胞内钙水平方面发挥作用,这对于大脑和许多其他组织中的细胞间通讯至关重要。过多的钙会导致脑细胞过度兴奋,从而导致脑损伤。

  CD38通过从 NAD+ 产生一种称为环状 ADP 核糖 (cADPR) 的微小化合物,在控制钙水平方面发挥着至关重要的作用。通常,活化的 CD38 位于细胞外膜上,其酶成分面向细胞外部,会消耗 NAD+ 并吐出 cADPR,然后细胞可以使用 cADPR 来激活某些复合物,包括钙通道。

  几项研究表明,cADPR 参与了分子复合物的激活,该分子复合物具有穿梭钙的通道,这对于海马和其他与癫痫发作相关的区域的细胞间通讯至关重要。这种复合物由兰尼碱受体 (Ryr) 和一种名为 Fkbp-12.6 的蛋白质组成,后者将储存在称为内质网的细胞结构中的钙释放到脑细胞的细胞体 (细胞质) 中的液体中,以及一种称为 Fkbp-12.6 的蛋白质,该蛋白质对于调节这些兰尼碱受体的活性。当 Fkbp-12.6 与复合物结合时,兰尼碱受体被关闭。但当它从复合物中解离时,兰尼碱受体就会被激活。

  Khodaverdiana 及其同事发现,尽管在癫痫发生过程中兰尼碱受体水平没有变化,但他们发现 Fkbp-12.6 蛋白水平降低了 20%。Khodaverdiana 及其同事认为,CD38 水平升高和 Fkbp-12.6 水平降低可能会导致兰尼碱受体过度刺激,从而使脑细胞兴奋和癫痫,最终导致其死亡。

  ​ 癫痫发生过程中海马中 CD38 和 NAD+ 的复杂调节。Fkbp12.6 的水平是激活被称为兰尼碱受体 Ryr2 的钙 (Ca2+) 通道所必需的,在癫痫发作时会降低,从而导致 Ryr2 过度活跃。过量的钙会导致脑细胞过度兴奋,从而导致癫痫发生中的损伤。

  靶向 CD38 预防癫痫引起的脑损伤

  这项研究表明,NAD+ 下降和钙升高可能对癫痫的发展和癫痫发生至关重要。因此,CD38、fkbp12.6 等 cADPR 信号蛋白和兰尼碱受体等钙通道似乎是癫痫治疗的潜在目标。在着手针对这些蛋白质治疗癫痫发生之前,这些发现需要首先在人类身上得到证实。