NAD+ 补充剂可改善肝脏再生

NAD+ 前体(NMN)烟酰胺核苷不需要 Sirtuin 蛋白来增强肝脏再生

NAD+ 补充剂可改善肝脏再生插图NMN

  ​强调

  ·   部分肝脏切除后,线粒体sirtuin SIRT3 的缺失会损害肝脏再生。

  ·   NAD+ 前体烟酰胺核苷可以独立于 SIRT3 使肝脏再生。

  我们的肝脏一直在抵抗损伤。为了赢得这场战争并保持我们的身体新陈代谢正常运行,由于急性损伤或慢性疾病过程中丢失的肝细胞被复制的成熟细胞所取代。激活急性再生反应的能力可能是中毒性或外伤、移植或手术切除后生存与死亡之间的决定因素。尽管进行了数十年的研究,但仍然没有临床证明的疗法来支持有肝功能衰竭风险或急性损伤或手术干预后患者的再生。

  宾夕法尼亚大学的Mukherjee 及其同事在JCI Insight上发表了一篇文章,表明肝细胞中称为 sirtuins 的长寿相关酶的丢失会严重损害部分切除肝脏后的再生。尽管这些酶依赖于重要的生物能量分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 并在再生中发挥关键作用,但 NAD+ 前体不需要 SIRT1 和 SIRT3 来增强肝脏再生。沿着这些思路,NAD+ 前体烟酰胺核苷 (NR) 迅速增加肝细胞功能。

  “我们提供了第一个证据证明线粒体沉默调节蛋白在肝脏再生过程中的重要作用,并深入了解 NR 的有益作用,”Mukherjee 及其同事建议道。“我们将 SIRT3 确定为肝脏再生的关键新参与者,并表明 NAD+ 补充剂独立于 SIRT1 和 SIRT3 影响新陈代谢。”我们对 NAD+ 和 sirtuins 在肝再生中的作用了解多少?

  NAD+ 可作为具有重要信号功能的几类酶的共底物。其中包括 sirtuins (SIRT1-7),这是一个依赖于 NAD+ 的酶家族,它们的组织分布、亚细胞定位和酶活性不同。

  在肝细胞内,从非分裂状态到分裂状态的转变涉及代谢的实质性重塑。此外,必须完成新肝细胞的诞生,而剩余的组织则支持多种不可或缺的肝功能。尽管肝再生是一个需要大量能量通过线粒体途径的过程,但尚未研究线粒体sirtuins的作用。

  SIRT3 已成为负责修饰线粒体蛋白的主要sirtuin,而 SIRT3 的缺失使小鼠容易受到缺血和其他损伤。SIRT3 已被证明会影响线粒体在压力下的代谢能力,包括在肝细胞中,并负责 NR 保护小鼠免受听力损失的能力,这表明它也可能介导 NR 对肝脏再生的影响。

  NR 在肝脏再生中的有益作用与 SIRT1 和 SIRT3 无关

  Mukherjee 及其同事研究了定位于不同细胞区室的 sirtuins 如何在补充 NAD+ 的情况下参与肝脏再生。大多数在补充 NAD+ 后提出的有益作用机制的案例涉及 SIRT1,或者在极少数情况下是 SIRT3。在非酒精性脂肪肝疾病的情况下进行 NR 治疗后,SIRT1 先前已涉及肝脏再生和解决肝细胞中的脂质积累,从而促进全身代谢功能障碍。

  出于这些原因,Mukherjee 及其同事最初着手测试 NR 在肝脏再生中的有益作用是否依赖于 SIRT1。正如预期的那样,他们证实肝细胞中 SIRT1 活性的丧失会严重损害肝脏再生并延迟脂质清除。然而,NR 治疗改善了肝脏重量、肝细胞复制和脂质清除,即使在缺乏 SIRT1 的肝脏中也是如此。因此,NR 似乎以独立于肝脏 SIRT1 活性并与肝脏 SIRT1 活性相加的方式提高了肝细胞的复制能力。

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  NR 不需要 SIRT1 来增强肝再生。左图显示部分肝脏切除后 24 小时和 36 小时的肝脏与体重比。中间图显示了增殖肝细胞的百分比 (%EdU)。右图显示肝脏甘油三酯水平,指示脂质或脂肪(肝脏 TG)的量。绿色的条和圆圈代表没有经过基因改造的老鼠。洋红色条和正方形代表肝细胞缺乏 SIRT1 的小鼠。填充的形状代表用 NR 治疗的小鼠。

  SIRT3 对肝脏再生的影响以前没有在动物模型中进行过研究,更不用说人类了。因此,Mukherjee 和他的同事用缺乏 SIRT3 的肝细胞培养了小鼠,这严重损害了肝细胞的复制并促进了脂肪的积累。这些发现揭示了 SIRT3 在肝脏再生中的重要和未被认识的作用。但是,就像使用 SIRT1 一样,NR 治疗在这些小鼠中仍然完全有效,肝细胞在所有测定的参数中都缺乏 SIRT3,这表明了一种独立的作用机制。

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   NR 不需要 SIRT3 来增强肝再生。左图显示部分肝脏切除后 48 小时的肝脏与体重比。中间图显示了分裂肝细胞的百分比(有丝分裂指数)。右图显示了肝脏甘油三酯水平(肝脏 TG),表示脂质或脂肪的量。黑色,非转基因小鼠。用 NR 治疗的蓝色非转基因小鼠。红色,肝细胞中缺乏 SIRT3 的小鼠。绿色,用 NR 处理的肝细胞中缺乏 SIRT3 的小鼠。

  这项研究表明,SIRT3 的缺失导致再生肝脏中的线粒体功能障碍、脂质积累和肝细胞复制的丧失。虽然用 NR 等前体增加 NAD+ 浓度足以加速肝细胞或再生肝脏中的线粒体代谢,但这种效果与 SIRT3 及其核对应物 SIRT1 无关。

  尽管在形式上仍有可能消耗 NAD+ 的另一种酶有助于 NR 在小鼠中的作用,但这些数据与 NAD+ 在线粒体反应中的直接作用限制肝再生的观点是一致的。更一般地说,NAD+ 浓度影响该系统中通过线粒体途径的通量的能力支持代谢反应可能直接受到 NAD+ 浓度生理相关变化影响的模型。这些发现支持 NAD+ 作为许多对我们的细胞以及我们自己的活力至关重要的生物过程的节点的作用。

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  Sirtuins 是肝脏再生所必需的,但不是烟酰胺核苷的有益作用。烟酰胺核糖体 (NR) 增加总细胞和线粒体 NAD+ 含量并改善再生肝脏中的线粒体功能。SIRT1 和 SIRT3 是依赖于 NAD+ 的酶,它们对于有效的肝脏再生都是必不可少的,但对于 NR 的有益效果都不是必需的。