NAD+前体NAM改善脑血流受损小鼠的认知

  烟酰胺 (NAM) 改善脑血流减少小鼠的神经元连接完整性

  在称为慢性脑低灌注 (CCH) 的脑血流减少的情况下,使用 NAD+ 前体烟酰胺进行治疗可减少脑损伤。

  烟酰胺给药还可以改善 CCH 小鼠的认知能力。

NAD+前体NAM改善脑血流受损小鼠的认知插图NMN

  用烟酰胺治疗慢性脑低灌注 (CCH) 小鼠可促进白质 (髓磷脂) 恢复并改善认知。研究人员使用 NAM 治疗患有白质损伤的 CCH 小鼠。反过来,NAM 促进称为髓鞘的神经周围脂肪绝缘层的恢复,以减轻白质损伤。NAM 还提高了 CCH 小鼠的认知能力,这很可能是由于白质结构完整性的改善所致。

  大脑的许多基本功能需要持续的血液供应。当我们在很长一段时间内经历脑供血减少时,这种情况称为慢性脑灌注不足 (CCH),大脑区域会形成病变,周围有称为白质的神经的脂肪鞘。这种在老年人中相当常见的疾病的一个标志是认知障碍,研究甚至表明,CCH 诱导的白质病变会促进与年龄相关的神经系统疾病的发作,如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。由于这些原因,寻找治疗和减缓 CCH 进展以防止认知能力下降和神经退行性疾病发作的方法具有重要的医学价值。

  南京医科大学的 Liu 及其同事在《神经病学前沿》上发表了一项研究,他们使用一种称为烟酰胺 (NAM) 的前体来制造生理上重要的分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+),以改善实验诱导的 CCH 小鼠的认知能力。他们的研究结果表明,NAM 治疗可改善 CCH 小鼠的认知功能、减少抑郁样行为并改善白质完整性。如果 CCH 的 NAM 治疗可以转化为人类,它可能会减缓或预防与年龄相关的疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的发作。

  烟酰胺是 NAD+ 前体

  NAM 作为 NAD+ 的前体,可用于提高 NAD+ 水平。NAD+ 在多种细胞能量产生反应中发挥关键作用,促进 DNA 修复和维持以及整体细胞健康的酶依赖于 NAD+ 发挥作用。NAD+ 水平随着人类和许多其他动物年龄的增长而降低,这与年龄相关的神经退行性疾病的发病有关。因此,NAD+前体补充剂在衰老过程中使用 NAM 来提高 NAD+ 水平可能会减缓和减轻人类与年龄相关的认知衰退。

  烟酰胺治疗可恢复 CCH 小鼠的认知功能

  为了显示在实验性 CCH 模型中对小鼠施用 NAM 可以改善认知功能,Liu 及其同事使用 Morris 水迷宫测试了空间学习和记忆。通过这项测试,研究小组测量了老鼠停留在圆形水池区域的时间,该水池有一个位于水中的平台,可以让它们在游泳后休息一下。老鼠在寻找平台上花费的时间越多,空间学习和记忆力的下降就越大。患有 CCH 的小鼠发现平台所需的时间明显更长,但每天注射 200 mg/kg NAM 30 天可大大恢复这一时间。管理 NAM 显着恢复了学习和记忆,基于使用用于逃水的平台在泳池区域花费的时间的测量。

  烟酰胺 (NAM) 显着改善了慢性脑低灌注 (CCH) 小鼠的学习和记忆. 在 CCH 小鼠中,小鼠在四天的训练日内在水池中找到一个平台以逃避游泳(逃避潜伏期)所需的时间最长,但 NAM 治疗部分恢复了性能(A)。在 CCH 小鼠中,在具有平台的池区域中花费的时间(在目标象限中的时间)显着减少,但 NAM 治疗恢复了它(B)。记录的游泳轨迹表明,非 CCH 假小鼠在逃生平台的目标象限中花费的时间比 CCH 小鼠多。NAM 治疗的 CCH 小鼠在目标象限中花费的时间明显多于 CCH 小鼠 (C)。这些结果表明,NAM 治疗可恢复 CCH 小鼠的学习和记忆。

  烟酰胺减少脑血流不良小鼠的抑郁和焦虑样行为

  通过一系列测试,Liu 及其同事还测量了 CCH 小鼠的抑郁和焦虑样行为,这些行为是认知缺陷的表现。研究人员使用了一项露天测试,小鼠可以蜷缩到角落或跑向中心。方形外壳表示探索性、非抑郁行为。他们还使用了蔗糖偏好测试,提供了饮用蔗糖注入水或普通水的选择,其中寻求快乐的非抑郁小鼠更喜欢蔗糖。第三项抑郁和焦虑测试是将老鼠放在水池中的强迫游泳测试。在这种情况下,抑郁和焦虑的老鼠不会游泳,导致它们无法移动。在所有三种情况下,CCH 小鼠都表现出明显的抑郁和焦虑样行为迹象,

  NAM 治疗减少了 CCH 的抑郁和焦虑样行为老鼠。旷场测试测量探索性行为,其中行进距离较短,在中心区域花费的时间较少,表明行为抑郁。顶部的轨迹显示非 CCH 羞耻小鼠比 CCH 小鼠跑的距离更长,在中心区域花费的时间更多。NAM 治疗在 CCH 小鼠中部分恢复了这些措施 (A)。开放场测试图显示,NAM 部分恢复了 CCH 鼠标运行距离 (B) 和在中心区域 (C) 花费的时间。蔗糖偏好测试表明 NAM 治疗部分恢复了 CCH 小鼠对快乐的偏好 (D)。强迫游泳测试表明,NAM 处理的 CCH 小鼠在放置在水池中时处于静止状态的时间更少,这表明比未处理的 CCH 小鼠 (E) 的抑郁行为更少。

  烟酰胺减少脑白质损伤

  大脑的结构异常通常先于功能问题,导致异常或功能失调的认知和行为。由于 NAM 管理改善了 CCH 小鼠的认知和行为,Liu 及其同事想了解 NAM 是否也减轻 CCH 小鼠大脑结构异常,特别是它们与白质完整性有关。他们发现 NAM 治疗减少了 CCH 小鼠白质中称为液泡的有害小白质腔的存在,这导致 CCH 小鼠 NAM 治疗后整体白质损伤减少。这些发现表明,在 NAM 治疗的 CCH 小鼠中观察到的认知功能和行为改善来自对脑白质的损害减少。

  ​ NAM 治疗可减少 CCH 小鼠白质脑损伤. 顶部图像显示脑白质的苏木精和伊红染色。苏木精将细胞核染成蓝色,伊红将其他细胞物质染成粉红色。图像显示,与 CCH 小鼠相比,非 CCH 假小鼠具有更高的结构完整性和更少的粉红色细胞材料中称为液泡的间隙。CCH 小鼠的 NAM 治疗减少了相对于非 CCH 假小鼠的空泡和白质损伤的存在。右图说明了这些发现 (A)。底部图像显示白质的 Klüver-Barrera 染色,用于检测髓磷脂的丢失,髓磷脂是围绕神经并构成白质的脂肪鞘。髓鞘纤维呈蓝色,神经细胞呈紫色。图像显示 CCH 小鼠有白质损伤,但 NAM 治疗部分恢复了白质髓鞘形成。

  这项研究表明,NAM 治疗可减少 CCH 小鼠的白质损伤并改善认知。但不结盟运动如何赋予这些好处仍然未知。“未研究 NAM 的作用机制,”Liu 及其同事在该出版物中表示。他们提出,NAM 可以通过促进 DNA 稳定性来保护神经元并预防炎症。

  烟酰胺治疗的长期影响和人类可转化性

  Liu 及其同事表示,需要进一步研究 NAM 治疗认知障碍。他们建议长期服用 NAM 以测试其潜在的毒性作用,因为他们在研究中使用了较短的治疗时间。研究人员最终需要确定 NAM 是否能减少人类白质损伤,以防止在 CCH 等长期脑血流减少的情况下认知能力下降。如果是这样,用 NAM 前体提高 NAD+ 水平可能会提供一种预防由这种情况引起的认知衰退的方法。