补充NAD+可减少染色体末端磨损的患者细胞中的缺陷

  NAD+前体NMN补充剂可减轻先天性角化不良患者的细胞缺陷。

  称为端粒的重复DNA的延伸阻止染色体末端磨损或相互粘连,就像鞋带末端的塑料尖端一样。这些保护性末端还确保当细胞复制时DNA被正确复制。端粒长度与衰老密切相关,当端粒长度缩短时,细胞衰老得更快。更重要的是,有一组复杂的条件称为端粒生物学障碍,由功能失调的端粒维护定义。一种这样的疾病是一种罕见的遗传性疾病,称为先天性角化不良,一种骨髓衰竭综合征,没有有效的治疗方法。

补充NAD+可减少染色体末端磨损的患者细胞中的缺陷插图NMN

  由美国国家老龄化研究所的研究人员领导的一个研究小组在《EMBO 杂志》上报告说,先天性角化不良患者和端粒短的小鼠的细胞显示出一种叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的重要分子水平较低。他们继续表明,NAD+水平可以通过补充烟酰胺核苷(NR)来补充,这可以改善先天性角化不良患者和端粒短小鼠的细胞缺陷。“这些发现揭示了当端粒较短时 NAD+失调的直接、潜在作用,并强调了它与人类端粒驱动疾病的病理生理学和干预的相关性,”文章中的研究人员说。

  端粒侵蚀以及细胞动力源线粒体的功能障碍是生物衰老的标志,并导致端粒生物学紊乱。线粒体受损和有缺陷的DNA损伤反应加速了端粒功能障碍,并通过一种称为细胞衰老的现象严重降低了先天性角化不良细胞的复制寿命。此外,NAD+水平下降最近已成为人类和动物模型衰老的一个特征。发生这种情况的部分原因是使用NAD+的一种称为CD38的酶的水平增加,这种酶已被证明会扭曲老年小鼠中其他依赖于NAD+的酶的活性。

  在这项研究中,Liu及其同事发现,先天性角化不良患者和端粒极短的小鼠的细胞NAD+水平较低,导致对线粒体健康至关重要的酶相关信号网络出现缺陷。沿着这些思路,他们表明,当CD38消耗NAD+时,它会降低NAD+对称为PARP和 SIRT的酶的可用性,这些酶在端粒和线粒体维持中起作用。

  NAD+干预影响先天性角化不良患者细胞的线粒体参数。每个细胞受损线粒体百分比 (F)、线粒体长度 (G) 和线粒体直径 (H) 的量化数据表明,补充NR改善了这三个参数的整体线粒体健康(Sun 等人,EMBO J | 2020)。

  为了了解CD38水平升高如何导致衰老过程中观察到的 NAD+下降,Liu 及其同事比较了先天性角化不良细胞与没有这种疾病的细胞的CD38水平。他们发现先天性角化不良细胞中的CD38水平较高,而当DNA对缩短端粒的损伤反应被阻断时,这种升高会降低。这些发现支持这样一种观点,即由端粒功能障碍引起的DNA损伤反应导致CD38过度活跃,这导致 NAD+水平失衡,从而限制了NAD+对PARP和SIRT酶活性的可用性。

  当他们在先天性角化不良细胞中添加一种称为NR的NAD+前体或CD38活性抑制剂时,NAD+水平得到恢复,并且先天性角化不良患者细胞中端粒功能障碍的细胞后果得到改善。此外,NR补充剂和CD38抑制恢复了PARP和SIRT活性,这阻碍了端粒DNA损伤、线粒体损伤和先天性角化不良细胞衰老的发生。

  NAD+补充剂可减少先天性角化不良患者细胞中受损的端粒DNA。代表受损端粒位点的端粒功能障碍诱导病灶 (TIF) 的存在。NR补充剂显着降低了先天性角化不良细胞中端粒功能障碍诱导病灶 (TIF) 的比例(Sun 等人,EMBO J | 2020)。

  Liu 及其同事的这项研究结果支持端粒磨损影响NAD+ 水平和相关生物学途径的观点,从而导致端粒和线粒体异常以及细胞衰老。“我们的研究结果表明,极短的端粒和端粒功能障碍会导致NAD+稳态的丧失,并在功能失调的端粒和线粒体之间建立新的联系,从而导致端粒功能障碍的有害后果,”研究人员在文章中说。

  短端粒引起必需辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的代谢失衡和端粒维持障碍先天性角化不良的细胞缺陷。DC患者细胞和晚期端粒酶敲除小鼠的NAD水平较低。短端粒导致CD38升高和称为聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 和 SIRT 的酶的活性降低,影响许多相关的生物途径。烟酰胺核苷 (NR) 补充剂或 CD38 抑制可改善NAD稳态并改善先天性角化不良细胞端粒功能障碍的细胞后果。

  这些发现还确定了端粒功能障碍如何导致衰老和端粒生物学疾病的其他特征,并为端粒生物学疾病的治疗干预铺平了道路。研究人员在文章中总结道:“本研究中开发的基于NAD+机制的干预策略可以作为未来治疗人类端粒生物学疾病(如 DC)的垫脚石。”