NAD+增加促进对抗癌治疗的敏感性

  NAD+前体NMN补充剂联合PD-L1抗体为免疫治疗耐药性肿瘤提供了一种新的治疗策略

  所有细胞都需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+),一种生物能量分子,以执行基本功能和生存。但NAD+的产生(生物合成)通常在人类癌症中升高,在肿瘤的发生、进展和复发中起着关键作用。然而,NAD+代谢——制造、加工和使用NAD+的化学反应——如何通过逃避身体的免疫反应在调节肿瘤进展中发挥作用在很大程度上仍然未知。

NAD+增加促进对抗癌治疗的敏感性插图NMN

  来自中国上海二级军医大学的Wang及其同事在《细胞代谢》杂志上发表了一项研究,他们为细胞中NAD+合成促进肿瘤进展的细胞机制提供了证据。他们的实验表明,补充NAD+前体烟酰胺单核苷酸(NMN)可提高NAD+水平并提高对免疫疗法耐药的肿瘤的治疗选择的有效性,免疫疗法是一种帮助免疫系统抵抗肿瘤的癌症治疗。

  在他们的研究中,研究人员提供了来自小鼠的实验证据,表明NAD+生物合成途径中一种关键酶NAMPT的水平降低,导致白细胞活化增强,这些白细胞攻击称为 CD8 + T 细胞的肿瘤。这些 T 细胞的激活促进了它们对抗肿瘤的功能。NAMPT酶水平的降低伴随着NAD+细胞水平的降低,表明NAD+代谢控制CD8 +T细胞对抗肿瘤的功能。

  他们的数据还表明,NAD+代谢可以通过提高癌细胞上称为PD-L1的蛋白质水平来驱动肿瘤逃避免疫系统。癌细胞表面存在 PD-L1 通过与 T 细胞表面上称为PD-1的受体结合来抑制T细胞的功能。癌细胞上的PD-L1 T细胞上的PD-1之间的相互作用导致 T 细胞衰竭,即 T 细胞因结合过多来自肿瘤的外来颗粒而失去杀死癌细胞的能力,并通过以下方式逃避免疫反应癌细胞。研究小组随后发现,肿瘤细胞中更多的NAMPT与在癌细胞表面发现的更高水平的PD-L1蛋白以及更高的肿瘤逃避免疫反应的发生率相关。

  NAD+代谢控制肿瘤细胞逃避免疫反应。更高水平的NAMP酶促进NAD+生物合成,从而触发称为NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1轴的细胞级联反应,促进癌细胞表面上更高水平的蛋白质PD-L1。从本质上讲,细胞级联促进了一种称为IRF1的蛋白质与编码 PD-L1的DNA区域的结合,从而在肿瘤细胞表面诱导更高水平的PD-L1蛋白水平。PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合,导致T细胞衰竭,T细胞功能丧失,随后肿瘤细胞逃避免疫反应。

  更重要的是,研究人员的结果表明,通过补充NMN来补充细胞NAD+水平可以增强旨在抑制PD-L1功能的免疫系统增强疗法的效果。这是因为更高的 NAMPT 表达水平可以预测这些疗法的更好疗效,这很可能是由于NAMPT在细胞中NAD+合成中的作用,这促进了PD-L1在肿瘤细胞表面的呈递。当该小组用NMN补充培养皿中小鼠的癌细胞时,他们发现这种补充NAD+的方法使肿瘤对免疫疗法敏感。科学家们将补充有NMN的肿瘤与称为抗PD-L1抗体的免疫系统蛋白质成分作为抗癌疗法进行治疗,从而显着抑制肿瘤进展。

  NMN治疗增强了免疫疗法对抗癌症的效果。NMN治疗显着增强了PD-L1抗体(免疫系统的蛋白质成分)的抗癌作用。

  该研究阐明了NAD+代谢在调节肿瘤免疫逃逸中的作用,NAD+水平升高促进了PD-L1蛋白在肿瘤细胞上的呈递和随后的免疫细胞耗竭。更重要的是,结果表明,使用其前体NMN增加NAD+水平可以增强肿瘤对癌症免疫治疗的敏感性。

  通过补充NMN增加NAD+水平可提高肿瘤对抗癌治疗的敏感性。较低水平的NAD+导致肿瘤细胞上呈递的PD-L1蛋白水平较低,并对免疫治疗不敏感。补充NAD+可增加细胞上NAD+和PD-L1蛋白的存在,从而增强对抗癌免疫疗法的敏感性。

  “NAD+补充剂与PD-L1抗体相结合为免疫治疗耐药性肿瘤提供了一种新的治疗策略,”Wang及其同事在他们的报告中说。

  尽管如此,他们还是在动物肿瘤细胞中进行了这项研究,这只能部分概括人类肿瘤的病理生理学。NAD+补充剂与PD-L1联合是否可以作为一种治疗策略需要在人体临床试验中进行验证。