NAD+细分为细胞室对哺乳动物的生命至关重要

  研究人员回顾了支持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+前体NMN)如何分布到健康、疾病和衰老中的不同细胞结构的重要性的证据。

  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种具有多种生物学功能的重要分子。NAD+的作用是通过其在细胞内细分为不同结构的方式来组织和协调的。这种关键化合物在细胞内的分布是了解NAD+对生物过程、疾病和衰老的影响的关键。

NAD+细分为细胞室对哺乳动物的生命至关重要插图NMN

  德克萨斯大学奥斯汀分校和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在《生化科学趋势》上发表了一篇评论文章,他们回顾了支持不同NAD+水平如何在细胞内分离成不同结构以及如何调节NAD+合成的证据通过控制亚细胞NAD+水平动态调节信号传导。他们进一步讨论了划分NAD+对细胞的潜在好处以及测量细胞不同部分内NAD+水平的方法。

  每个细胞都由一系列复杂的分子组成,这些分子由一系列复杂的反应产生,这些反应将糖转化为代谢前体,中间分子可用于产生能量或合成细胞及其成分的构建块,而NAD+充当在这个过程中发挥重要作用。当细胞缺乏NAD+时,它们无法产生能量或细胞成分,即使NAD+水平适度降低也会限制依赖NAD+的细胞功能。

  NAD+在细胞中自由浮动的水平受到严格控制,以精确调节细胞中的信号传导。将NAD+划分为不同的细胞成分有助于细胞计时响应、传达状态并保护关键的NAD+池。

  沿着这些思路,细胞中NAD+水平的调节在调节生物学结果中起着重要作用。例如,随着时间的推移NAD+水平的波动会调节身体时钟的节律。此外,对于脂肪细胞发育的启动,激素或升高的糖水平会促进一种称为烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶2(NMNAT-2)的酶含量升高,从而导致细胞核中NAD+水平降低,从而激活基因程序以转变前体细胞进入脂肪细胞。最后,在细胞内分布NAD+可以保护和优先支持特别关键的细胞过程,例如线粒体中的那些,以应对其他亚细胞储存耗尽时的压力。

  NAD+水平对生物钟的时间调节。哺乳动物的生物钟(即昼夜节律)与振荡的NAD+水平相协调。NAD+的节律性振荡通过控制依赖于NAD+的酶的活性来充当反馈“计时器”,帮助建立周期的周期性。这是通过调节一种对 NAD+ 合成至关重要的酶的水平发生的,这种酶称为烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT),它驱动NAD+水平的上升和下降,从而限制称为 sirtuins 的酶的活性持续时间。NAM,烟酰胺;Ac,乙酰化。

  鉴于NAD+如何在关键生物系统的细胞内细分的重要性,这一过程的改变是疾病的驱动因素。尽管NAD+分布在某些疾病中的作用被破坏的直接证据有限,但最近的研究开始暗示其重要性。例如,NMNAT-2 调节 NAD+ 分配的相同过程也控制正常脂肪细胞发育的遗传程序,一些脑癌细胞利用该程序控制癌细胞生长的遗传程序。许多问题仍有待解决,以全面了解细胞中NAD+的分布如何与人类癌症和衰老有关。

  确定细胞内NAD+合成如何分配和动态调节NAD+水平的程度以及它们对信号通路的影响将是未来研究的一个丰富领域。研究人员说:“我们才刚刚开始阐明NAD+的时间和空间划分如何促成其众多生物学作用。”

  由于这些原因,生物传感器——能够检测可以由转基因细胞制造的化学物质的分子——用于NAD+代表了一种有前途的方法,可以添加到工具箱中进行测量和研究细胞内NAD+水平的波动。例如,对不同范围内的NAD+敏感的不同传感器具有实用性,反映了各种细胞环境、细胞类型和物种中预期浓度的差异。此外,目前缺乏对特定细胞结构中NAD+的精确细胞内测量,并且尚未解决在特定DNA损伤位点对NAD+进行局灶调节的可能性。

  通过动态划分对NAD 的空间调节。诱导脂肪细胞发育或糖水平升高的激素促进称为烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶 2 (NMNAT-2) 的酶水平升高,从而导致细胞质增加和细胞核中NAD+水平降低。在脂肪细胞发育的早期阶段,细胞核中游离NAD+水平的降低会限制称为聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 的酶的活性。例如,当 ARP-1的活性下降时,一个将前体细胞转化为脂肪细胞的程序被激活,该程序依赖于一种名为 C/EBPβ 的蛋白质。

  由于NAD+对于生命的所有领域中的生物如何依赖能量和细胞组成部分至关重要,因此提高NAD+调节对于生物学和医学的每个学科和研究领域都是不可或缺的。研究人员说:“它的化学和机制不仅是生物化学历史的一部分,而且其广泛的生物学影响无疑也将在未来继续汇集多个学科的专业知识。” “NAD+生物学的下一波发现将由具有不同技能的科学家之间的合作推动。”