NAD+消耗酶在衰老和疾病中的作用

  华盛顿大学和麻省理工学院的研究二人组讨论了确定NAD+细胞酶消耗者的进展及其与抗衰老治疗NMN的联系。

  随着年龄的增长,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)(在产生细胞能量和维持DNA完整性方面起关键作用的基本分子)的水平下降。这种细胞NAD+水平的降低与许多与年龄相关的疾病有关,如心血管损伤、肥胖等代谢紊乱和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。但是,衰老过程中NAD+水平的下降如何与疾病和功能障碍相关联,以及用前体分子提高NAD+水平是否可以减轻人类与年龄相关疾病的影响仍然有些不确定。

NAD+消耗酶在衰老和疾病中的作用插图NMN

  Imai和Guarente就在细胞生物学趋势中发表了一篇评论,描述了NAD+在衰老和疾病中的作用。他们回顾了关于NAD+如何被代谢以获得细胞能量以及哪些蛋白质在细胞维持过程中利用NAD+的想法。此时,科学家们才刚刚开始了解这些代谢过程和这些蛋白质如何与NAD+相关,以及它们的相互作用如何与衰老和疾病联系起来。

  NAD+是什么时候发现的?

  当英国生物化学家亚瑟哈登爵士在一个多世纪前发现这种基本分子时,NAD+的研究就开始了。他的发现源于观察到NAD+作为煮沸酵母提取物中的一种物质,可以刺激酒精的产生,表明NAD+在新陈代谢中具有一些关键功能。在接下来的几十年里,随后的研究确定了NAD+的分子组成,它由烟酰胺单核苷酸 (NMN)和一磷酸腺苷 (AMP) 结合而成——一种在代谢反应中起重要作用的分子。

  NAD+ 如何参与代谢反应?

  在这篇综述中,Imai和Guarente介绍了NAD+如何调节新陈代谢的信息。NAD+接受线粒体中的电子——通常被称为细胞的发电站——在需要电子交换的代谢反应中变成NADH。NAD+向NADH的转化产生NADH电子供体,用于产生细胞能量分子三磷酸腺苷 (ATP)。

  什么酶消耗NAD+?

  有许多酶的功能依赖于NAD+。为此,酶首先与NAD+结合,然后消耗它——也就是说,它们使用它来执行导致NAD+转化为另一个分子的功能。

  例如,称为聚ADP-核糖聚合酶 (PARP) 的酶会消耗NAD+以促进DNA损伤修复和染色体维护。通过这种方式,短期(急性)DNA损伤,例如来自辐射的损伤可以触发PARP刺激,这将导致细胞NAD+丰度突然下降。由于PARP抑制剂阻止DNA修复,它们可以使肿瘤细胞对细胞死亡(细胞凋亡)敏感。由于这些原因,科学家们正在进行临床试验,以测试 PARP 抑制剂作为抗癌治疗方法。

  其他使用NAD+的酶称为sirtuins,在响应禁食和饮食限制等营养和环境变化方面发挥着关键作用。这些酶还在DNA损伤和细胞应激反应中起作用,这些反应来自含氧的破坏性分子(氧化应激)。Sirtuin激活促进许多生物体的寿命——从单细胞酵母到蠕虫、苍蝇和老鼠。此外,sirtuins可以抑制2型糖尿病、癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和促炎性疾病等疾病的进展。

  Imai和Guarente还谈到了关于消耗NAD+的酶CD38的信息。当科学家们通过实验培育出具有降低CD38活性的基因突变的小鼠时,他们发现NAD+水平显着增加。这导致科学家们提出,从CD38抑制中升高的NAD+将足够的NAD+分配给去乙酰化酶,这可能会延长实验动物的寿命。沿着这些思路,一种提高NAD+水平的药物被发现可以做到这一点——它通过激活特定的sirtuin来延长蠕虫的寿命。

  四种主要途径利用必需分子产生能量、维持DNA和维持代谢的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)。NAD+可以接受电子,将其转化为NADH。当NADH提供电子时,它会转换回NAD+ (a)。NAD+也是聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) (b)、sirtuins (c) 和 CD38 (d) 的正常功能所必需的。

  NAD+水平如何在衰老过程中降低?

  NAD+领域的一个主要研究领域是与年龄相关的NAD+水平下降。Imai和Guarente指出对PARP的研究表明,消除特定的PARP PARP1会产生代谢益处,例如增加小鼠体内的ATP生成。此外,PARP激活与NAD+水平降低密切相关,因为PARP会降低NAD+。这导致随后称为SIRT1的sirtuin的活性降低,因为sirtuin必须结合并降解NAD+作为共底物才能发挥作用。这些发现可以通过他们的观察来解释,即衰老与导致PARP活性以及NAD+消耗的DNA损伤增加有关。随后的SIRT1活性丧失将加剧DNA损伤,从而导致NAD+消耗呈螺旋式下降。

  NADH —— NAD+的电子载体形式——随着年龄的增长而积累,降低了NAD+与NADH的比例。旧生物体中电子传递链复合物 I 的特定功能障碍可以通过不促进电子从NADH转移到线粒体外来降低线粒体功能。这些事件将因此产生NAD+缺乏症。

  如何提高NAD+水平?

  为了减少与年龄相关的NAD+水平降低,Imai和Guarente建议补充NAD+分子前体NMN。重要的是,已经表明补充NMN可以增加SIRT1活性并逆转小鼠代谢下降。这些发现表明,NMN可以提供一种减轻与年龄相关的代谢衰退和疾病的方法。

  “补充关键的NAD+中间体,例如NMN和烟酰胺核苷 (NR),可以改善由NAD+下降产生的各种与年龄相关的病理生理学,”Imai和Guarente在他们的出版物中说。

  消费者继续购买和使用含有NMN的产品来提高人体NAD+水平,而对于它们是否能有效对抗人类衰老和与年龄相关的疾病尚无定论。