一种激活NAMPT的小分子可提高NAD+水平

  SBI-797812将NAMPT变成更有效地生成NMN的“超级催化剂”

  促进细胞内NAD+的药理学策略因其治疗潜力而备受觊觎。一种方法是激活烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)以增加烟酰胺单核苷酸(NMN)的产生,烟酰胺单核苷酸(NMN)是哺乳动物细胞中主要的NAD+前体。使用可以激活NAMPT的称为小分子的微小合成药物是提高细胞内NAD+并实现其相关有益效果的开创性方法。

一种激活NAMPT的小分子可提高NAD+水平插图NMN

  来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Gardell及其同事在Nature Communications上发表了一篇文章,旨在识别小分子NAMPT激活剂。通过筛选数千个分子,他们确定了SBI-797812,它激活了纯化的NAMPT,提高了培养细胞中的NMN和NAD+水平,并增强了小鼠肝脏中的NAD+。“以SBI-797812为代表的小分子NAMPT激活剂代表了一种开创性的药理学方法,可提高细胞内NAD+并实现多样化且具有潜在影响的治疗益处,”作者在他们的文章中说。

  如何利用NAD+合成途径

  NAD+在控制人类健康和疾病的多种细胞过程中发挥着至关重要的作用。它与细胞过程有关,包括细胞信号传导、DNA修复、细胞分裂和表观遗传学——不涉及DNA序列改变的可遗传特征的变化。NAD+的组织水平升高与健康衰老等有益效果有关。因此,人们对提高细胞内NAD+水平的药理学和保健品策略有着浓厚的兴趣。

  在哺乳动物细胞中,NAD+合成的主要贡献者是烟酰胺 (NAM) 补救途径。这涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 和 NMN 腺苷酸转移酶(NMNAT1-3)的顺序作用。NAMPT从NAM形成NMN,NMNAT1-3从NMN产生NAD+。由于这些原因,许多提高细胞内NAD+水平的药理学方法都集中在发现能够增加NAMPT活性的化合物上。

  发现小分子NAMPT激活剂SBI-797812

  筛选了一个化学文库(57,004 种化合物)中与人类NAMPT结合的小分子。515种化合物(0.9%)被鉴定为NAMPT结合分子。虽然大多数命中是抑制剂或没有活性,但 30 种化合物 (5.8%) 是 NAMPT 激活剂。对刺激 NAMPT 介导的 NMN 形成的小分子的搜索产生了 SBI-797812。

  SBI-797812是一种结构类似于活性位点定向NAMPT抑制剂的化合物,可阻断这些抑制剂与NAMPT的结合。SBI-797812的这些作用将NAMPT转变为更有效地生成NMN的“超级催化剂”。为了证明这一点,Gardell及其同事首先确定SBI-797812可以激活漂浮在试管中的纯化NAMPT。

  接下来,他们试图查看SBI-797812是否也可以激活培养细胞中的NAMPT。SBI-797812处理的A549细胞的NMN显着增加(17.4 倍),其比例远大于NAD+的增加(2.2 倍)。但总NAD+达到的水平远高于总NMN上升约17.5倍。

  SBI-797812增加了人类原代肌管中的NMN和NAD+。这两张图显示了与不同浓度的 NAMPT 小分子激活剂 SBI-797812 一起孵育时 NMN(左)和(NAD+)的水平。在所有检查的浓度下,NMN和NAD+的水平都有所增加,并且似乎随着SBI-797812浓度的增加而增加。

  尽管SBI-797812旨在针对人类 NAMPT,但研究人员希望了解这种 NAMPT 激活剂如何在活体动物中发挥作用。为此,给小鼠注射SBI-797812(20 mg kg-1 ip),并在4小时后收获肝脏、心脏、腓肠肌和股四头肌。

  尽管SBI-797812短暂的血浆暴露和SBI-797812对小鼠NAMPT的表观亲和力较低,但在肝脏中检测到NAD+显着增加了1.3倍。心脏组织中的NAD+水平也有增加的趋势。服用SBI-797812后,腓肠肌或股四头肌的骨骼肌未表现出NAD+水平升高。因此,在SBI-797812给药后表现出NAD+统计学显着增加的肝脏表现出最高水平的化合物。

  SBI-797812对小鼠组织NAD+的影响。研究人员给小鼠注射SBI-797812(20 mg/kg)或载体,然后检查不同组织中NAD+的水平。这些结果显示在肝脏(左)和心脏(右)注射SBI-797812后NAD+水平增加。

  小分子与NAD+前体

  未来对优质化合物的研究将使研究人员能够破译SBI-797812相对适度的体内NAD+升高作用是否可以通过表现出比鼠NAMPT更有利的药代动力学和/或效力的类似物得到改善。此外,研究设计的变化,例如更长的给药时间和对其他组织的询问也可能揭示NAMPT激活剂的更强大的作用。

  将小分子NAMPT激活剂与NAD+增强剂(如NR或NMN )的治疗效用进行比较至关重要。SBI-797812起到促进NAD+合成的作用以及其抑制NAD+对NAMPT活性的反馈抑制的能力这一事实是可能是有利的两个区别属性。无论如何,以SBI-797812为代表的小分子NAMPT激活剂代表了一种开创性的药理学方法,可提高细胞内NAD+并实现多样化且具有潜在影响的治疗益处。